Influence du Microbiote Intestinal et de l'Axe Intestinal-Péritonéal sur la Dialyse Péritonéale – Revue de la littérature

Résumé

Le microbiote intestinal correspond à l’ensemble de la flore microbienne présente dans les différentes parties de l’intestin. Celui-ci est altéré dans la maladie rénale terminale en dialyse péritonéale. Il pourrait jouer un rôle dans la physiologie du péritoine et possiblement dans le pronostic de la dialyse péritonéale. Par ailleurs, jusque récemment, la cavité péritonéale était réputée une cavité stérile. De nouvelles études contredisent ce dogme et retrouvent un microbiome en son sein non seulement chez les patients en dialyse péritonéale mais également au stade de la maladie rénale chronique, sans que cette cavité n’ait été effractée. Cet article de revue a pour objectif de décrire la littérature existante sur l’impact potentiel du microbiote intestinal et de l’axe intestinal-péritonéal sur le pronostic de la dialyse péritonéale.

Introduction

Le microbiote intestinal correspond à l’ensemble de la flore microbienne présente dans les différentes parties de l’intestin. Le microbiome est l’ensemble du matériel génétique associé à ce microbiote [1]. Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans plusieurs fonctions physiologiques, telles que des fonctions métaboliques, la synthèse de vitamines (groupe B et K), l’entretien du système immunitaire et la modulation du système nerveux autonome[3][4]. Il participe également, via la production d’acides gras à chaîne courte, à la survie cellulaire des colonocytes, la régulation de l’expression génique, la gluconéogenèse intestinale (via un mécanisme cAMP dépendant) et la régulation de la satiété [5][6]. Un microbiote intestinal sain joue également un rôle de défense contre les espèces pathogènes via des mécanismes directs (compétition pour les ressources, modification de la pression partielle en oxygène, production de toxines ou d’antibiotiques, détoxification d’antibiotiques) et indirects (via la stimulation du système immunitaire de l’hôte) [5]. Le microbiote intestinal interagit avec le système nerveux végétatif de l’hôte et a aussi un rôle dans la motilité intestinale [7].

La dialyse péritonéale (DP) est une technique d’épuration extrarénale utilisant la cavité péritonéale et la membrane péritonéale comme filtre pour l’épuration des toxines urémiques, la régulation ionique et la gestion volémique. Cette technique nécessite la mise place d’un cathéter permettant l’accès à la cavité péritonéale pour la réalisation des échanges. La DP peut se compliquer d’infections du point d’émergence du cathéter, d’infections du tunnel sous-cutané ainsi que de péritonites[8][9][10]. D’autres complications non infectieuses sont également rencontrées, telles que la dysfonction de la membrane péritonéale caractérisée par un taux d’ultrafiltration insuffisant [11]. La physiopathologie et les facteurs de susceptibilité de ces complications ne sont actuellement que partiellement connus.

Le microbiote intestinal est altéré dans la maladie rénale chronique (MRC) et la maladie rénale terminale, notamment chez les patients ayant recours à la DP [12][13][14].

L’objectif de cet article est de passer en revue la littérature existante sur le microbiote intestinal chez les patients dialysés péritonéaux et les potentielles associations entre une altération du microbiote intestinal et certaines complications infectieuses et non infectieuse de la DP.

Revue de la Littérature

1. Généralités concernant le microbiote intestinal

Le microbiote intestinal correspond à l’ensemble de la flore microbienne présente dans les différentes parties de l’intestin. Il est composé de 3.8x1013 microorganismes pour un homme de 70 kg, équivalant à une masse totale de 200 g. La concentration en microorganismes n’est pas identique dans tous les segments du tube digestif avec un gradient croissant antérograde de l’estomac au colon[16].

La définition d’un microbiote intestinal sain chez l’adulte n’est pas aisée en raison de la diversité inter-individuelle. Le Human Microbiome Project Consortium en a étudié la composition auprès de 242 individus exempts de maladie et a montré qu’au contraire des taxons microbiens très variables, les voies métaboliques portées par le microbiote sont stables dans le temps et entre individus. Ainsi, la caractérisation d’un microbiote sain devrait porter son attention vers les capacités fonctionnelles du microbiote plutôt que vers sa composition taxonomique [2][17].

2. Composition du microbiote

Microbiote normal

L’identification des espèces colonisant le microbiote intestinal a été sujette à de grandes évolutions au cours de ces dernières décennies avec l’avènement de technologies basées sur la biologie moléculaire [18]. Rajilić-Stojanović et al., ont décrit, sur base de séquences ARN ribosomiques, un schéma phylogénétique des 1057 espèces (92 Eucaryotes, 8 Archées et 957 Bactéries) ayant été cultivées à partir du microbiote intestinal humain. Il en ressort que les phyla Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes et Proteobacteria sont les plus abondants et les plus diversifiés mais qu’il existe d’autres phyla bactériens plus ou moins abondants comme Verrucomicrobia, Lentisphaerae, Synergistetes, Planctomycetes, Tenericutes et le groupe Deinococcus-Thermus.

A côté des bactéries, on retrouve également des champignons (mycobiote composé essentiellement de Candida, Saccharomyces, Malassezia et Cladosporium), mais aussi des archées, des virus et des phages [19].

Microbiote dans la maladie rénale chronique

L’altération de la composition du microbiote (dysbiose) est bien décrite dans la MRC et la maladie rénale terminale où l’on retrouve, entre autres, une augmentation d’Alphaproteobacteria, Streptococcaceae, Streptococcus, Blautia et Bacilli et une diminution de Prevotellaceae, Prevotella, Firmicutes et Roseburia [20][21][22], et avec un niveau de preuve modéré, une augmentation de Klebsiella et Escherichia-Shigella [23][24][25].

Microbiote en DP

La dysbiose est également rapportée chez les patients dialysés péritonéaux. Stadlbauer V. et al., ont comparé le microbiote de 15 patients hémodialysés (HD), 15 patients dialysés péritonéaux et 21 contrôles [14]. Ils constatent une diminution des espèces potentiellement bénéfiques et une augmentation de celles potentiellement pathogènes dans l’HD et la DP par rapport aux cas contrôles, la différence étant plus marquée pour l’HD. Cette modification taxonomique est associée à une modification des fonctionnalités du métagénome. Par exemple, la diminution de Roseburia intestinalis[14][26], un genre bactérien associé à de nombreux bienfaits [27], pourrait contribuer à une diminution de la synthèse de butyrate dans les intestins [14].

De façon assez semblable aux études s’intéressant à la MRC, on retrouve également, chez le patient en DP, une diminution en Firmicutes et Actinobacteria, et plus spécifiquement en Bifidobacteriaceae sp. et Lactobacillaceae sp., et une sur-représentation en Enterobacteriaceae sp. [12][13][14].

Li J. et al., ont montré que la diversité du microbiote chez des patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) est réduite par rapport aux patients en IRC non dialysés et aux cas sains [28]. De façon intéressante, ils ont constaté que l’environnement microbiologique intestinal était plus favorable chez des patients sous DPCA depuis une durée plus longue (60 mois vs 24-36 mois), suggérant une capacité d’auto-régulation et d’adaptation du microbiote sur la durée lors de conditions stables. La relation entre la fonction rénale résiduelle et la protection contre la dysbiose intestinale pourrait être en partie expliquée par un allègement de la stratégie de dialyse péritonéale [29].

Plusieurs études tendent à démontrer que l’infection par Helicobacter pylori est moins fréquente chez les patients dialysés par rapport à une population avec une fonction rénale non altérée [30][31]. De plus, les patients en DPCA présenteraient un taux plus faible d’infection par rapport à ceux en hémodialyse [30]. Une méta analyse a montré la corrélation inverse entre la durée de dialyse (hémodialyse et dialyse péritonéale continue ambulatoire) et l’infection par Helicobacter pylori, malgré le manque de données concernant la dialyse péritonéale par rapport à l’hémodialyse [32]. Les causes de cette diminution restent encore incertains mais pourraient être les conditions défavorables de l’urémie vis-à-vis du développement de l’infection.

Plusieurs facteurs ont été incriminés pour expliquer la dysbiose intestinale chez le patient en DP [33]: un régime pauvre en phosphore et potassium auquel sont souvent soumis les patients et qui entraîne une réduction de l’apport en végétaux (fibres) et en symbiotiques, les toxines urémiques dont l’urée qui altèrent la composition de la flore intestinale [34], les traitements médicamenteux comme les chélateurs de potassium et finalement, la technique de dialyse péritonéale [28].

La dialyse péritonéale présente ainsi plusieurs spécificités propres en lien avec le microbiote intestinal qui la différencient des autres modalités de traitement de l’insuffisance rénale terminale. Parmi celles-ci figurent l’hyperglycémie intrapéritonéale et la pression intra-abdominale élevée, qui favorisent des modifications particulières du microbiote comme l’augmentation des Enterobacteriaceae. De plus, la préservation de la diurèse résiduelle atténue partiellement les effets délétères de la dysbiose. Enfin, l’adaptation progressive du microbiote intestinal chez les patients en DP de longue durée met en lumière un mécanisme d’ajustement unique à cette technique. Ces spécificités renforcent l’hypothèse d’une interaction étroite entre le microbiote intestinal et la physiopathologie péritonéale en DP.

3. Association avec complications de la DP

3.1. Complications non infectieuses

Microbiote et fibrose péritonéale

La sclérose péritonéale est une complication sérieuse associée à l’échec de l’ultrafiltration et aux anomalies du transport des solutés, caractérisée par des altérations morphologiques de la membrane péritonéale, une fibrose interstitielle et une vasculopathie hyalinisante [35]. Cette condition a longtemps été attribuée au manque de biocompatibilité du dialysat sur la membrane péritonéale, comprenant des facteurs tels que la haute osmolarité, le faible pH, les concentrations élevées de glucose, les produits de glycation avancée et les produits de dégradation du glucose. Ces agents déclenchent des dommages dégénératifs sur les composants tissulaires de la membrane péritonéale et engendrent des réponses biologiques anormales [36].

Cependant, des preuves récentes suggèrent que d’autres facteurs, indépendants de la dialyse péritonéale (DP), comme l’urémie, pourraient jouer un rôle significatif dans la pathogenèse de la sclérose péritonéale avant même le début de la DP [37]. Ces découvertes élargissent notre compréhension de la sclérose péritonéale, suggérant que cette complication pourrait être le résultat de multiples mécanismes, incluant à la fois des facteurs liés au traitement de la DP et des conditions préexistantes.

Un domaine émergent d’intérêt est le rôle du microbiote intestinal dans l’évolution des complications liées à la DP. Une étude de cohorte prospective a démontré qu’une moindre diversité du microbiote intestinal est associée à un risque accru d’échec de la technique chez les patients en DP. Cette association persiste même après ajustement pour divers facteurs de risque tels que l’âge, les antécédents de maladie coronarienne, de diabète, l’utilisation de statines, et les niveaux d’albumine, de phosphore, de NT-proBNP et de glucose. Ainsi, les patients avec une diversité du microbiote intestinal plus faible présentaient une survie de la technique de DP plus faible que ceux avec un microbiote plus diversifié (HR, 2.038; 95% CI, 1.057–3.929; p = 0.034) [38].

L’étude de Guo et al. a révélé un enrichissement notable en Escherichia-Shigella chez les patients en DP présentant une faible diversité de leur microbiote intestinal, comparé aux patients en DP avec une grande diversité microbienne. Ce genre bactérien, connu pour regrouper des espèces pathogènes opportunistes pro-inflammatoires dans le tractus intestinal, a été associé à des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, tant systémiques que locaux[39][40]. En outre, Escherichia-Shigella augmente la perméabilité intestinale en élevant les niveaux de lipopolysaccharides (LPS) dans la lumière intestinale, facilitant ainsi la translocation de pathogènes et de métabolites nocifs dans la circulation systémique, ce qui contribue à un état inflammatoire systémique [41][42]. Chez les patients en DP, cette inflammation chronique, tant locale que systémique, peut stimuler l’angiogenèse péritonéale et la fibrose, aggravant ainsi l’échec de l’ultrafiltration, augmentant le risque d’événements cardiovasculaires, et conduisant à l’arrêt de la thérapie DP, voire à la mort [43][44].

L’interaction entre la faible diversité microbienne et la mauvaise survie de la technique DP pourrait donc être en partie expliquée par les altérations du microbiote intestinal. Les réponses inflammatoires chroniques induites par l’expansion relative d’Escherichia-Shigella semblent jouer un rôle clé dans l’association entre dysbiose intestinale et défaillance de la technique DP.

La dysbiose intestinale, définie par une perturbation de la composition normale du microbiote intestinal, est de plus en plus reconnue comme un facteur clé dans la pathogenèse de diverses maladies chroniques, telles que l’obésité [45], la résistance à l’insuline, le diabète [46], et la MRC [13]. Dans le contexte de la DP, une faible diversité microbienne a également été corrélée avec des déséquilibres métaboliques, notamment une augmentation des triglycérides et une diminution du HDL-C, tous deux facteurs de risque établis pour les maladies cardiovasculaires[47][48].

Par ailleurs, il a été démontré que les entérobactéries participent à la production de toxines urémiques, comme l’indole et le p-crésol, dont des niveaux élevés peuvent aggraver diverses maladies en induisant un stress oxydatif et en augmentant la production de cytokines pro-inflammatoires[49][50]. La fonction rénale résiduelle (FRR) pourrait jouer un rôle protecteur en éliminant ces toxines, suggérant une interaction potentielle entre la FRR et la protection contre la dysbiose intestinale chez les patients sous DP.

La dysbiose intestinale est donc un mécanisme potentiel important dans l’apparition et la progression de nombreuses maladies, y compris les maladies rénales, métaboliques et inflammatoires. Chez les patients en DP, l’enrichissement de bactéries productrices de toxines urémiques et l’appauvrissement des bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte peuvent perturber la barrière intestinale, entraînant la translocation de micro-organismes et de leurs toxines dans la circulation sanguine, aggravant ainsi les complications péritonéales[51][52].

Bien que les études sur les patients en DP soient limitées, des recherches sur les patients hémodialysés ont montré que le microbiote intestinal altéré est une source majeure de toxines urémiques non éliminées par les reins [53]. Par conséquent, il est plausible que le microbiote intestinal des patients en DP soit également une source importante de métabolites toxiques, contribuant ainsi à la fibrose des organes, notamment au niveau cardiaque, rénal, et péritonéal [35].

L’accumulation de composés structuraux bactériens, de leurs métabolites et de toxines urémiques a des répercussions significatives sur le développement de la fibrose, suggérant que l’urémie est une condition globalement profibrotique[54][55]. Cette condition pourrait activer diverses voies de signalisation favorisant la transition épithélio-mésenchymateuse et la production de matrice extracellulaire par les cellules mésenchymateuse [55][56][57].

En résumé, la dysbiose intestinale, associée à la MRC et à la DP, forme un cycle vicieux où l’inflammation chronique, tant intrapéritonéale que systémique, et les effets néfastes des solutions à base de glucose contribuent à la fibrose péritonéale. Cette interaction complexe entre le microbiote intestinal et la DP souligne l’importance de stratégies ciblant le microbiote pour prévenir ou atténuer les complications liées à la DP [53].

Les effets de la dysbiose sur la fonction cognitive

La DP implique un traitement à domicile qui nécessite une autogestion et une auto-opération par les patients. Par conséquent, la fonction cognitive est particulièrement importante chez les patients en DP, et toute altération de celle-ci pourrait entraîner des évènements indésirables [58]. Chez les patients âgés souffrant de troubles cognitifs, une perte des fonctions exécutives ou de la mémoire peut entraîner des erreurs dans la gestion de la DP, augmentant le risque de péritonite associée à la DP [59]. De plus, l’altération cognitive est un indicateur indépendant de mortalité et de survie chez les patients sous DP [60]. Récemment, des preuves croissantes ont montré que la dysbiose intestinale est fortement liée à l’apparition et à la progression des maladies du système nerveux, dont le mécanisme sous-jacent pourrait être lié à l’axe « microbiote-intestin-cerveau » [61]. Cette association a été rapportée dans diverses conditions, y compris la MRC au stade terminal [62]et chez les patients en HD [63]. Cette association a très récemment été prouvée chez les patients en DP également [64], suggérant un effet négatif de la dysbiose intestinale sur la progression de l’altération cognitive chez les patients dialysés péritonéaux.

Statut nutritionnel et microbiote intestinal

La malnutrition est une complication courante dans la population dialysée, tant en HD qu’en DP. La malnutrition est une conséquence d’un mécanisme complexe lié à de multiples facteurs, incluant non seulement des facteurs propres aux patients, tels que la perte de la fonction rénale résiduelle, la dysfonction intestinale [65]et un apport nutritionnel insuffisant [66], mais également des facteurs associés à la DP elle-même, tels que le manque d’efficacité de la dialyse, la perte de protéines avec le liquide de DP et l’état de micro-inflammation continue [67]. La malnutrition est également un facteur clef qui affecte la qualité de vie et le pronostic des patients [68]. Les patients en DP dénutris présentent des taux d’hospitalisation plus élevés, des séjours hospitaliers plus longs, ainsi que des risques significativement accrus de péritonite et de décès [69]. Par conséquent, la malnutrition chez ces patients mérite une attention accrue dans la pratique clinique. Des études récentes pointent vers un possible déséquilibre du microbiote intestinal chez les patients sous DP souffrant de malnutrition [70].

3.2. Complications infectieuses

Des études récentes révèlent la présence de microbiomes dans des sites du corps auparavant considérés comme stériles, tels que le péritoine [13]. Comme mentionné précédemment, la dysbiose intestinale peut altérer la barrière intestinale chez les patients en dialyse péritonéale (DP), favorisant une « atopobiose », à savoir la translocation d’organismes entériques ou de toxines d’origine bactérienne vers la cavité péritonéale par migration à travers la barrière épithéliale intestinale. Ce mécanisme peut représenter une cause sous-estimée de péritonite chez les patients en DP. La détection de l’ADN bactérien dans l’effluent de DP corrobore l’hypothèse de l’atopobiose chez les patients en DP[71][72]. Ainsi, le microbiome intestinal représenterait une nouvelle voie pour les infections liées à la DP, et nécessite de plus amples recherches. Néanmoins, à ce jour, aucun article n’a pu imputer à la dysbiose la responsabilité d’une péritonite de dialyse péritonéale.

4. Perspectives thérapeutiques - Quid de la modulation du microbiote intestinal ?

De nombreux facteurs peuvent potentiellement affecter le microbiote intestinal des patients dialysés péritonéaux tels que l’utilisation d’antibiotiques, l’environnement rural ou urbain, l’alimentation, l’activité physique, l’alcool et le tabac. La génétique semble avoir un rôle mineur dans la composition du microbiote intestinal[73][74].

L’exercice physique a été associé à une amélioration du profil bactérien du microbiote[75][76]. Dans une étude interventionnelle chez des sujets insulino-résistants [77], l’exercice physique régulier a été associé à une diminution de l’endotoxémie par diminution des marqueurs d’inflammation intestinale, ainsi qu’à une modification du microbiote intestinal favorisant les genres bactériens protecteurs (diminution du ratio Firmicutes/Bacteroidetes, diminution du genre Clostridium et Blautia et augmentation du genre Bacteroidetes).

Le rôle de l’alimentation dans la modulation du microbiote intestinal et de ses capacités métaboliques a été couvert par de nombreuses études [78][79][80][81][82][83][84][85].

Les probiotiques sont une autre intervention prometteuse visant à moduler positivement le microbiote intestinal des patients en MRC. En particulier en ce qui concerne la DP, Wang I-K et al. ont montré, dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle, que l’administration de probiotiques sur une période de 6 mois chez des patients en DP (21 dans le groupe probiotique et 18 dans le groupe placebo) diminue de façon significative la concentration sanguine de plusieurs marqueurs inflammatoires (TNF-α, IL-5, IL-6) et d’endotoxines, augmente significativement celle de l’IL-10 (anti-inflammatoire) et préserve la fonction rénale résiduelle [86].

Conclusions et recommandations

La dysbiose intestinale est bien documentée en DP, cependant la littérature manque d’études évaluant les implications cliniques de la dysbiose en DP. Celle-ci semble cependant associée à une survie moindre de la technique et pourrait représenter un facteur de risque de complications infectieuses par le phénomène d’atopobiose.

Le microbiote intestinal et l’axe intestinal-péritonéal pourraient ainsi représenter un axe de recherche prometteur en dialyse péritonéale, avec de potentielles implications cliniques en termes de prévention des complications infectieuses et non infectieuses.

La modulation du microbiote intestinal chez les patients en DP n’est actuellement pas recommandée par les différentes sociétés savantes, cependant la littérature à ce sujet semble suggérer un potentiel effet bénéfique de la modulation du microbiote. L’impact clinique de chaque modification taxonomique de microbiote reste cependant encore à investiguer.

Contributions des auteurs

Maxime Taghavi et Lucas Jacobs ont conçu le projet. Lucas Jacobs, Laura Mannie-Corbisier et Maxime Taghavi ont rédigé l’article conjointement, Maxime Taghavi et Joëlle Nortier ont supervisé la rédaction de l’article.

Considérations éthiques

Non applicable.

Financement

Les auteurs n’ont perçu aucun financement pour ce travail.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt avec cet article.

ORCID

Lucas Jacobs : https://orcid.org/0000-0001-8148-0349

Laura Mannie-Corbisier: https://orcid.org/0009-0009-8521-342X

Maxime Taghavi : https://orcid.org/0000-0003-1442-9716

Joëlle Nortier : https://orcid.org/0000-0003-3609-8217

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